全國愛肝日，帶你認識這幾種累及肝臟的罕見病

　　每年3月18日是全國愛肝日。通過這一關愛日，積極開展肝病知識宣傳，引起人們對肝臟健康的關注，提高公眾的生活健康。

　　日常生活里，我們常常聽到身邊人會說“喝酒傷肝”，“抽煙傷肝”，“亂吃藥傷肝”……，可見許多不良的生活方式都會對我們的肝臟產(chǎn)生危害。這是因為肝臟是人體中最重要的解毒器官，是身體中最大的消化腺，對人體促進代謝、增進凝血、增強免疫力、解除毒素等具有重要作用。一旦肝臟功能發(fā)生問題，各種炎癥、感染、代謝異常就會出現(xiàn)。

　　我們常聽說的有甲型、乙型、丙型等肝炎，還有其他一些累及肝臟的罕見病，由于少見，常常會造成誤診，漏診，延誤了診療。有的還面臨國內(nèi)無藥可醫(yī)的困境。令人欣喜的是，隨著國家相關政策的支持，這些罕見病的創(chuàng)新藥物可及狀況也在逐步改善。

　　今天，我們帶大家認識幾種累及肝臟的罕見病，而這幾種疾病還有了創(chuàng)新藥物可供患者選擇。

　　1.尿素循環(huán)障礙

　　尿素循環(huán)是將體內(nèi)有毒的氨轉化為尿素經(jīng)尿液排出的重要路徑，當參與該循環(huán)的酶出現(xiàn)缺陷或缺失時，代謝產(chǎn)生的氨不能通過尿素循環(huán)形成尿素排出體外，導致患者出現(xiàn)血氨增高，引起一系列惡心、嘔吐、意識障礙等消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。嚴重者在新生兒階段就可以出現(xiàn)拒食、嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷以致死亡。

　　高血氨是尿素循環(huán)障礙神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要病因，為了有效減少尿素循環(huán)障礙患者體內(nèi)氨的產(chǎn)生，我們可以通過低蛋白飲食來限制蛋白的攝入，或通過藥物的途徑來進行血氨水平的管理。

　　創(chuàng)新藥苯丁酸甘油酯口服液：一種無色無味口服液，可根據(jù)患者的體表面積確定用藥劑量，使用更便利。在推薦服用劑量下， 能有效減少高氨危象發(fā)生率，平穩(wěn)控制血氨水平，改善認知障礙和生長發(fā)育，具有良好的長期安全性和耐受性。其作用機制為：苯丁酸甘油酯被胰脂肪酶水解，生成苯丁酸，經(jīng)β氧化轉化為苯乙酸，即苯丁酸甘油酯的活性成分。苯乙酸經(jīng)肝腎通過乙�；�作用與谷氨酰胺(含2個氮分子)結合，形成苯乙酰谷氨酰胺，由腎臟排泄，從而減低血氨水平。

　　2.進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥

　　進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)是一組罕見的異質性常染色體隱性遺傳病。主要表現(xiàn)：進行性加重的黃疸;膽汁淤積所致的高直接膽紅素血癥，具有反復發(fā)作性。因為膽鹽在體內(nèi)的蓄積所致，突出的、特征性的瘙癢可以使患兒非常痛苦，而且對治療反應不佳。喂養(yǎng)困難，脂肪吸收障礙所致的脂肪瀉，體重增長和發(fā)育緩慢，95%以上患兒身材矮小。

　　隨著病情的進展,最終發(fā)展為肝纖維化,肝硬化和肝功能衰竭。在國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中位列第97個。

　　創(chuàng)新藥Odevixibat(奧維昔巴特)：一種創(chuàng)新藥物，每日口服一次、非全身性回腸膽汁酸轉運體(IBAT)抑制劑。2021年7月16日獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準，用于治療6個月及以上的進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)患者。2021年7月20日獲得美國FDA批準，用于3個月及以上的進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)患者的瘙癢治療。

　　3. 先天性膽汁酸合成障礙

　　先天性膽汁酸合成障礙(Inborn Errors of Bile Acid Synthesis，IEBAS)是由于合成兩種主要膽汁酸(膽酸和鵝去氧膽酸)所必需的酶存在遺傳缺陷，而引起先天性膽汁酸合成障礙。在國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中位列第57個。

　　膽汁酸合成障礙可以導致正常膽汁生成降低、脂溶性維生素和脂肪吸收障礙、肝臟中毒性和異常膽固醇中間產(chǎn)物積聚，擾亂了膽汁酸轉運過程而引起膽汁淤積和肝硬化的發(fā)生。其主要臨床表現(xiàn)為高結合膽紅素血癥，常出現(xiàn)脂溶性維生素吸收不良，如佝僂病等。

　　創(chuàng)新藥Cholic Acid (膽酸膠囊)：2013年9月12日獲得歐洲藥品管理局(EMA)批準，適用于治療1月齡至18歲嬰兒、兒童和青少年以及成人因3β-羥基-Δ5-C27-類固醇氧化還原酶缺乏或Δ4-3-氧固醇-5β-還原酶缺乏所致的先天性膽汁酸合成障礙(IEBAS)。

　　4.“銅娃娃”肝豆狀核變性

　　肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳病，又稱威爾遜氏病(英文：Wilson's Disease，WD)，在國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中位列第37個。

　　國內(nèi)給該患者群體起名叫“銅娃娃”。該病由位于第13 號染色體的 ATP7B 基因突變導致體內(nèi)銅離子轉運及排泄障礙，銅在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、角膜、腎臟等臟器蓄積，出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，可累及全身多個臟器。發(fā)病年齡多為 3～60 歲， 也有 8個月及 70多歲發(fā)病的患者報道。

　　兒童患者多以肝臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，青少年及成人以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀的患者較多。如果不治療，疾病發(fā)展可致命;如果早期診斷和治療，患者可有正常的生活和壽命。

　　創(chuàng)新藥鹽酸曲恩汀:一種口服膠囊，用于結合和去除體內(nèi)的銅來治療肝豆狀核變性。該藥于1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，適用于對不能耐受青霉胺的肝豆狀核變性患者的治療，且不良反應較青霉胺輕[8]。在《罕見病診療指南》2019版中特別指出，曲恩汀常作為肝豆狀核變性患者中青霉胺不耐受的二線用藥[9]。截至目前，國內(nèi)尚無此藥及仿制藥上市。

　　5. 黏多糖貯積癥

　　黏多糖貯積癥(mucopolysaccharidosis，MPS)是一組復雜的、進行性多系統(tǒng)受累的溶酶體病，是由于降解糖胺聚糖(亦稱酸性黏多糖，glycosaminoglycan，GAGs)的酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶體中貯積，可造成面容異常、神經(jīng)系統(tǒng)受累、骨骼畸形、肝脾增大、心臟病變、角膜混濁等。

　　黏多糖貯積癥共分為7種類型，涉及11個基因編碼的11種溶酶體酶，除MPSⅡ型為X連鎖遺傳外，其余皆屬常染色體隱性遺傳。粘多糖病VI型(MPS VI)是一種累及多系統(tǒng)的溶酶體貯積癥，與芳香基硫酸酯酶B (ASB)的缺乏有關，導致硫酸皮膚素的積累。

　　創(chuàng)新藥Galsulfase(那加硫酶)：一種水解溶酶體糖胺聚糖(GAG)特異性酶，適用于已確診為黏多糖貯積癥VI的患者的長期酶替代治療。在MPS VI患者中，該產(chǎn)品已被證明相比安慰劑的有效性，可以提高行走和爬樓梯的能力。此外，該產(chǎn)品耐受性良好，心臟或肺功能、肝臟或脾臟體積、夜間呼吸暫停-低通氣、身高和體重、生活質量和不良反應沒有顯著變化。

　　罕見病的有效治療手段一直是患者迫切需要的。在博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)特許醫(yī)療政策的支持下，目前以上五種創(chuàng)新藥物均可通過博鰲樂城維健罕見病臨床醫(yī)學中心引進，患者可以在海南樂城實現(xiàn)創(chuàng)新藥物可及，為患者的臨床治療提供新的選擇。

　　在全國愛肝日之際，讓我們一起關注這幾種罕見病，共同呵護我們的肝臟健康。

　　關于博鰲樂城維健罕見病臨床醫(yī)學中心

　　博鰲樂城維健罕見病臨床醫(yī)學中心(以下簡稱為“中心”)成立于2020年4月，由海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局、維健投資(香港)有限公司、博鰲未來醫(yī)院三方共建于海南博鰲，旨在“與全球同步的速度，致力于將先進的罕見病產(chǎn)品導入中國市場，給中國及周邊國家和地區(qū)的罕見病患者及家庭帶來新希望”。了解中心的詳細信息及可及藥物可登錄官網(wǎng) ，或者關注“博鰲樂城維健罕見病臨床醫(yī)學中心”微信公眾號。

（責任編輯：華康）