揭秘直腸癌中BRAF“多樣面孔”，思路迪診斷為臨床治療提供專業(yè)解讀

　　在臨床中，BRAF突變在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約8%-14%，而其中BRAF V600E是最常見的變異類型，與EGFR抑制劑的使用息息相關(guān)。如何看待檢測出其它的變異類型?以及可能會遇到的非V600E變異有哪些?這些變異是否可以指導治療?思路迪診斷團隊結(jié)合長期科研成果，圍繞臨床中可能會遇到的非V600E變異情況，從多個角度進行分析解讀，為相關(guān)臨床治療帶來指導。

　　據(jù)介紹，BRAF基因所編碼的BRAF蛋白，屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，通常稱為 RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯(lián)。具有將上游信號傳遞至下游效應子以調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、存活和死亡等生理過程的功能。作為人類癌癥中最常見的突變信號通路，MAPK通路一直被認為是一種有前途的癌癥治療策略。RAF是MAPK通路的第一個蛋白激酶，具有三種亞型，即旁系同源物ARAF、BRAF 和 CRAF，具有高度相似的結(jié)構(gòu)域組織。RAF 活化涉及一系列復雜的過程，包括從血漿中募集RAF、在膜中形成RAS-RAF復合物、RAF蛋白二聚化、RAF不同結(jié)構(gòu)域的磷酸化或去磷酸化、與 RAF 激酶抑制蛋白分離以及與支架復合物如RAS激酶抑制因子結(jié)合。這些事件的確切順序尚未得到很好的闡明，但RAF二聚化被廣泛認為是關(guān)鍵步驟。RAF的三種亞型均能通過磷酸化激活MEK1/2，其中BRAF的活性最強。

　　在結(jié)直腸癌中，EGFR抑制劑被廣泛應用于轉(zhuǎn)化治療和晚期治療。其競爭性抑制EGFR細胞外配體，限制包括MAPK在內(nèi)的異常細胞信號通路。BRAF的突變會直接激活MAPK信號通路，因此與EGFR抑制劑的耐藥相關(guān)。但并不是所有BRAF突變的功能作用都一致，按照突變是否具有激酶活性、 激酶活性是否依賴于RAS活化以及BRAF是否需要二聚化，BRAF突變可分為三類(如圖所示)。

　　BRAF非V600E突變結(jié)直腸癌患者能考慮EGFR抑制劑嗎?思路迪診斷科研團隊在既往的NCCN指南研究中發(fā)現(xiàn)，對于EGFR抑制劑使用的限制條件之一是BRAF突變，而2024版NCCN指南則在腳注中新增提示“攜帶除V600E之外的BRAF突變的患者可考慮接受抗EGFR治療”。這是因為，在結(jié)直腸癌中，不同的BRAF突變其實對EGFR抑制劑的敏感性不同。一項回顧性研究在40例非V600E BRAF突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中分析對EGFR藥物的應答，其中30%(12/40)為Ⅱ類突變，70%(28/40)為Ⅲ類突變。50%(14/28)的Ⅲ類突變和8%(1/12)的Ⅱ類突變患者接受抗EGFR療法后產(chǎn)生了應答。Ⅲ類突變患者接受一、二和三線治療后均觀察到應答，但僅1例Ⅱ類突變一線治療后觀察到應答。

　　那么，如果基因檢測檢出BARF融合，應該怎樣指導治療?思路迪診斷專家表示，結(jié)直腸癌中，BRAF融合是一種罕見事件，檢出率在0.3%-2.2%之間。而BRAF融合往往會導致N端CR1自抑制區(qū)域斷裂，無法有效抑制BRAF活化，導致BRAF基因形成二聚體而結(jié)構(gòu)性持續(xù)活化，這種功能類似于II類突變。例如AGAP3-BRAF(E1-9：E9-18)編碼的融合蛋白包含BRAF的完整激酶結(jié)構(gòu)域CR3，但缺少BRAF的CR1和CR2區(qū)。BRAF融合同樣引起MAPK信號傳導機制的激活，但影響程度不如BRAF V600E突變。

　　總體來說，BRAF變異除了常見的V600E之外，II類、III類突變以及BRAF融合仍然值得關(guān)注，檢出BRAF基因變異并不代表著EGFR抑制劑的全盤否定，應及時確定具體的變異形式以輔助治療方案的選擇和預后情況的預測。要應對BRAF突變帶來的一系列治療難題，基礎是全面掌握患者的基因變異信息。思路迪診斷取得的一系列科研創(chuàng)新成果顯示，基于RNA的NGS更適合檢測基因融合，結(jié)合兩者優(yōu)勢進行DNA+RNA共檢是最捷徑之選，也是醫(yī)學和科研界的共識。

（責任編輯：華康）