日本厚生勞動省批準(zhǔn)備思復(fù)（維恩妥尤單抗）聯(lián)合可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）用于一線治療不可根治性切除的尿路上

　　- 這項批準(zhǔn)是基于EV-302研究結(jié)果，在不可根治性切除的尿路上皮癌中，與一線標(biāo)準(zhǔn)療法含鉑化療相比，聯(lián)合治療的中位總生存期幾乎翻倍，并顯著延長了無進(jìn)展生存期[1]

　　- 此次批準(zhǔn)前日本厚生勞動省根據(jù)聯(lián)合治療的臨床有效性和其適用疾病的嚴(yán)重程度給予優(yōu)先審評認(rèn)定[2]

　　東京，2024年9月24日 - 安斯泰來制藥集團(tuán)(TSE：4503，總裁兼首席執(zhí)行官：岡村直樹，“安斯泰來”)今日宣布，日本厚生勞動省(MHLW)已經(jīng)批準(zhǔn)備思復(fù)(維恩妥尤單抗)聯(lián)合默沙東的可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)用于一線治療不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。這是日本首個獲批的不可根治性切除的尿路上皮癌的組合療法，為目前一線治療標(biāo)準(zhǔn)治療含鉑化療提供了替代選擇。

　　在日本，膀胱癌是第九大常見癌癥。2022年新診斷病例超過34,500例，死亡人數(shù)達(dá)11,000例。[3]該疾病的晚期階段存在預(yù)后尤其不佳的情況，局部晚期和轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌全球五年生存率分別為39%和8%。[4]

　　日本厚生勞動省的批準(zhǔn)是基于全球III期研究EV-302(也被稱之為KEYNOTE-A39)的結(jié)果。研究探索了維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗在既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的有效性和安全性。研究數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療組的中位總生存期為31.5個月(95% CI：25.4-NR)，含鉑化療組的中位總生存期為16.1個月(95% CI：13.9-18.3)，即與化療組相比，聯(lián)合治療組患者的死亡風(fēng)險降低了53%(HR=0.47;95% CI：0.38-0.58;P<0.00001)。聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為12.5個月(95% CI：10.4-16.6)，含鉑化療組的無進(jìn)展生存期為6.3個月(95% CI：6.2-6.5)，即與化療組相比，聯(lián)合治療組患者的腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了55%(HR=0.45;95% CI：[0.38-0.54];P<0.00001)。EV-302研究的安全性結(jié)果與之前EV-103研究中順鉑不耐受的la/mUC患者使用該聯(lián)合療法的安全性結(jié)果一致。與維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療相關(guān)的最常見(≥3%)的3級或以上級別不良事件，包括皮疹、血糖升高、中性粒細(xì)胞降低、周圍神經(jīng)病變、腹瀉和貧血。沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。在EV-302研究中，大約30%的患者在完成化療后繼續(xù)接受avelumab(一種PD-L1抑制劑)作為維持治療，即目前真實世界的臨床實踐。1該研究結(jié)果在2023年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(ESMO)大會上展示，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。1

　　安斯泰來高級副總裁兼腫瘤學(xué)領(lǐng)域開發(fā)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Ahsan Arozullah

　　日本厚生勞動省批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗的治療方案，將惠及日本面臨不可根治性切除的尿路上皮癌挑戰(zhàn)的患者。他們現(xiàn)在可以選擇這一治療方案替代含鉑化療方案來應(yīng)對這一嚴(yán)重疾病，從而改善治療結(jié)果，延長生命，為患者及家人帶來更多的希望。

　　這次批準(zhǔn)之前，歐盟委員會于2024年8月批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于一線治療耐受含鉑化療、不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)成年患者;

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2023年12月批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者。

　　關(guān)于EV-302

　　EV-302試驗是一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照3期試驗，用于評估維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥與含鉑化療相比對既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效。該試驗招募了886名既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌且能耐受含鉑化療的患者，無論其PD-L1表達(dá)。患者隨機(jī)接受維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療或含鉑化療。該試驗的雙重主要終點是總生存期和無進(jìn)展生存期(根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(RECIST v1.1)，經(jīng)盲態(tài)獨立中心閱片(BICR)確定)。次要終點包括根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1經(jīng)盲態(tài)獨立中心閱片的客觀緩解率和緩解時間，以及安全性。1

　　EV-302試驗是評估該聯(lián)合療法在治療尿路上皮癌和其他實體瘤的多個階段療效的全面計劃的一部分。EV-302試驗結(jié)果已于2023年10月在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)大會上展示，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。1

　　關(guān)于膀胱癌和尿路上皮癌

　　尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞分布在尿道、膀胱、輸尿管、腎盂及一些其他器官中。[5]尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，也會發(fā)生在腎盂、輸尿管和尿道。[6][7]如果腫瘤無法通過外科手術(shù)治療，稱其為不可切除疾病。[8]如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到周邊器官或肌肉，則其被稱為局部晚期疾病。[9]如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位，則其被稱為轉(zhuǎn)移性疾病。約有12%的病例在確診時即為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。[10]

　　關(guān)于備思復(fù)(維恩妥尤單抗)

　　備思復(fù)(維恩妥尤單抗)是直接作用于Nectin-4(位于細(xì)胞表面的一種蛋白，在膀胱癌中高度表達(dá))的一種同類首創(chuàng)的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)。[11][12]非臨床數(shù)據(jù)顯示，維恩妥尤單抗通過與表達(dá)Nectin-4蛋白的細(xì)胞結(jié)合，然后將抗腫瘤成分單甲基澳瑞他汀E(MMAE)內(nèi)化并釋放到細(xì)胞中，導(dǎo)致細(xì)胞停止增殖(細(xì)胞周期阻滯)和程序性細(xì)胞死亡(凋亡)來發(fā)揮其抗癌活性。11

　　備思復(fù)(維恩妥尤單抗)目前在日本被批準(zhǔn)作為單藥治療，用于治療接受過抗癌化療后進(jìn)展的la/mUC成年患者;聯(lián)合可瑞達(dá)(帕博利珠單抗)用于一線治療不可根治性切除的尿路上皮癌成年患者。[13]

　　進(jìn)行中的研究

　　EV-302臨床試驗(NCT04223856)是一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照的3期臨床試驗，旨在評估維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥與含鉑化療相比，在耐受含順鉑或卡鉑治療的、既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(la/mUC)患者中的療效，無論其PD-L1表達(dá)。

　　EV-103臨床試驗(NCT03288545)是一項正在進(jìn)行中的多隊列、開放標(biāo)簽、多中心1b/2期臨床試驗，旨在研究維恩妥尤單抗單藥或與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥和/或化療用于一線或二線治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌及肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)患者的療效。

　　目前安斯泰來正在一項全面計劃中開展對維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療多階段尿路上皮癌的研究，其中包括肌層浸潤性膀胱癌的兩項3期臨床試驗EV-304(NCT04700124，也被稱為KEYNOTE-B15試驗)和EV-303(NCT03924895, 也被稱為KEYNOTE-905試驗)。維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用于二線尿路上皮癌和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的安全性和療效尚未證實。

　　EV-203臨床試驗(NCT04995419)是一項在中國開展的多中心、II期單臂橋接研究，旨在評估維恩妥尤單抗在中國患者中的有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征。該研究共入組40例患者。

　　EV-104試驗(NCT05014139)是一項1期研究，探索在非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者中使用維恩妥尤單抗。該研究將分為兩部分進(jìn)行，評估維恩妥尤單抗作為術(shù)后單藥治療時的劑量遞增和劑量擴(kuò)展。

　　EV-202試驗(NCT04225117)是一項正在進(jìn)行中的多隊列、開放標(biāo)簽、多中心2期臨床試驗，旨在研究維恩妥尤單抗單獨用藥對既往接受過治療的晚期實體瘤患者的療效。該試驗還有一個隊列，旨在研究維恩妥尤單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療既往未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者。

　　關(guān)于安斯泰來

　　安斯泰來制藥集團(tuán)是一家制藥企業(yè)，業(yè)務(wù)遍及全球70多個國家和地區(qū)。目前，我們正在推進(jìn)“焦點領(lǐng)域的研究策略(Focus Area Approach)”，旨在通過聚焦生理機(jī)制和治療手段，確定持續(xù)研發(fā)新藥的機(jī)會，解決尚未被滿足的醫(yī)療需求。與此同時，我們正在將目光投向處方藥以外的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，將我們的專業(yè)技能和知識與不同領(lǐng)域外部合作伙伴的尖端技術(shù)相結(jié)合，打造Rx+®醫(yī)療解決方案。通過這些努力，安斯泰來立志處于不斷變化的醫(yī)療行業(yè)的最前沿，將科學(xué)的進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩膬r值。

　　關(guān)于安斯泰來、輝瑞與默沙東的合作

　　安斯泰來和輝瑞與默沙東公司共同簽署了一項臨床合作協(xié)議，以評估安斯泰來和輝瑞的維恩妥尤單抗聯(lián)合默沙東公司的帕博利珠單抗聯(lián)合用藥治療既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效。KEYTRUDA是Merck Sharp & Dohme Corp. 的注冊商標(biāo)，該公司是美國新澤西州拉韋市 Merck & Co., Inc. 的子公司。

　　安斯泰來警戒聲明

　　本新聞稿中，有關(guān)當(dāng)前計劃、估計、戰(zhàn)略和信念以及其他非歷史事實的陳述，均為關(guān)于安斯泰來未來表現(xiàn)的前瞻性陳述。這些陳述是根據(jù)管理層結(jié)合當(dāng)前可獲得的信息而形成的當(dāng)前假設(shè)和信念得出的，并涉及已知和未知的風(fēng)險與不確定性。許多因素可能導(dǎo)致實際結(jié)果與前瞻性陳述中討論的結(jié)果產(chǎn)生重大差異。這些因素包括但不限于：(i)與制藥市場有關(guān)的一般經(jīng)濟(jì)條件和法律法規(guī)的變化，(ii)貨幣匯率波動，(iii)新產(chǎn)品上市的延遲，(iv)安斯泰來無法有效地銷售現(xiàn)有產(chǎn)品和新產(chǎn)品，(v)安斯泰來無法繼續(xù)有效地研究和開發(fā)在競爭激烈的市場中被客戶接受的產(chǎn)品，以及(vi)第三方侵犯安斯泰來的知識產(chǎn)權(quán)。

　　本新聞稿中包含的有關(guān)藥品(包括當(dāng)前正在開發(fā)的產(chǎn)品)的信息并不構(gòu)成廣告或醫(yī)療建議。

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　　[1] Powles T, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024;390:875-888.

　　[2] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Drug Reviews. Available at:

　　https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/0001.html. Last accessed: September 2024.

　　[3] International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Cancer Today: 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int. Last accessed: September 2024.

　　[4] National Cancer Institute. Bladder Cancer Prognosis and Survival Rates. Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder/survival. Last accessed: September 2024.

　　[5] National Cancer Institute. What is bladder cancer? (February 2023) Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: September 2024.

　　[6] Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.

　　[7] Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8.

　　[8] National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: Locally advanced cancer. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/locally-advanced-cancer. Last accessed: September 2024.

　　[9] American Cancer Society. If you have bladder cancer. (March 2024). Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/if-you-have-bladder-cancer.html. Last accessed: September 2024.

　　[10] National Cancer Institute. Cancer stat facts: bladder cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Last accessed: September 2024.

　　[11] European Medicines Agency. PADCEV EMA SmPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/padcev-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: September 2024.

　　[12] Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003-13.

　　[13] Astellas Press Release. Japan’s MHLW Approves PADCEV® (enfortumab vedotin) for Advanced Urothelial Cancer. Available at: https://www.astellas.com/en/news/17206. Last accessed: September 2024.

（責(zé)任編輯：華康）