靶向凝血酶的口服環(huán)肽藥物問世

　　大量蛋白質(zhì)對于治療疾病至關(guān)重要，然而要將其制成口服藥，幾十年來一直難以取得突破。這些蛋白質(zhì)的給藥途徑一般是注射，對患者來說很不方便。據(jù)《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志28日報(bào)道，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院科學(xué)家在藥物開發(fā)方面取得了一個(gè)重要里程碑，為一類新的口服藥物打開了大門，解決了制藥業(yè)長期存在的一大挑戰(zhàn)。

　　研究人員表示，有許多疾病靶點(diǎn)已經(jīng)確定，但無法開發(fā)出具有穩(wěn)定性的靶向治療藥物。環(huán)肽是一種多功能分子，以其高親和力和特異性而聞名，擅長與靶點(diǎn)蛋白表面結(jié)合。但開發(fā)環(huán)肽作為口服藥物十分困難，因?yàn)樗鼈兇嬖诒晃改c道迅速消化或吸收不良等問題，極大地限制了其應(yīng)用。

　　此次研究重點(diǎn)是環(huán)肽，目標(biāo)是凝血酶。凝血酶是關(guān)鍵的疾病靶標(biāo)，在血液凝固中發(fā)揮核心作用。為了產(chǎn)生能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽，研究人員開發(fā)了一種兩步合成策略，以合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽，提高了這些環(huán)肽在口服時(shí)的代謝穩(wěn)定性。

　　新方法包括兩個(gè)步驟，在同一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行，被稱為“兩步一鍋法”。第一步是合成線性肽，然后經(jīng)過化學(xué)過程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即“環(huán)化”;第二步，環(huán)化的多肽要經(jīng)歷酰化，這是一個(gè)將羧酸附著在其上的過程，進(jìn)一步使分子結(jié)構(gòu)多樣化。

　　使用該方法，研究人員生成了一個(gè)包含8448個(gè)環(huán)肽的綜合庫，平均分子質(zhì)量約為650道爾頓(Da)，僅略高于建議口服小分子的最大限制500Da。

　　在大鼠身上測試時(shí)，口服肽藥物生物利用度高達(dá)18%，這意味著當(dāng)口服環(huán)肽藥物時(shí)，18%的環(huán)肽藥物成功地進(jìn)入血液并起到治療作用。口服環(huán)肽通常的生物利用度低于2%，18%意味著實(shí)質(zhì)性進(jìn)步。

　　研究團(tuán)隊(duì)將環(huán)肽變成了口服給藥，為治療一系列疾病開辟了可能性。該方法還可以改造成針對更廣泛的蛋白質(zhì)，有望為醫(yī)療領(lǐng)域帶來前所未有的突破。

（責(zé)任編輯：華康）