【病例解讀】高危多發(fā)性骨髓瘤的新藥治療

　　病例介紹

　　本期病例為高危因素的IgA-κ型多發(fā)性骨髓瘤患者，ISS分期III期，DS分期III期A組，且伴1q21擴增、t(4;14)，del(13q14)，屬于高�；颊摺Ｇ靶蛑委熚催_緩解深度，使用了卡非佐米治療后達到了深度緩解，治療過程中患者耐受性好，未出現(xiàn)明顯不適。在使用卡非佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案兩療程后迅速達到VGPR，卡非佐米作為新一代蛋白酶體抑制劑在高危的多發(fā)性骨髓瘤患者中能發(fā)揮顯著的療效，為患者帶來更好的獲益。

　　一般情況

　　患者：女性，64歲

　　主訴：確診多發(fā)性骨髓瘤11月余

　　現(xiàn)病史：于2021年9月因反復(fù)牙齦出血、頭暈2月，腰痛5天就診于當?shù)蒯t(yī)院，腰椎CT提示腰椎間盤突出。

　　2021年9月26日于外院行PET-CT檢查提示：

　　1、全身骨髓代謝彌漫增高，密度彌漫性降低并可見溶骨性骨質(zhì)破壞，其中腰1椎體病灶侵犯椎旁左側(cè)組織并輕度壓縮性骨折。

　　2、雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、縱膈、雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，考慮為淋巴結(jié)炎性增生。2021年10月為求進一步治療來我院。

　　輔助檢查

　　血常規(guī)提示：白細胞6.6G/L，血紅蛋白59g/L，血小板41G/L

　　血生化提示：球蛋白98g/L，IgA 95.5g/L，β2微球蛋白10.9mg/L，24小時尿蛋白142mg/24h

　　血清蛋白電泳：可見M蛋白條帶，占58.6%(78g/L)

　　血清免疫固定電泳：IgA、κ輕鏈(+)

　　骨髓涂片：漿細胞占29.5%，幼稚漿細胞占28.5%

　　免疫分型：

　　異常細胞占20.57%，

　　主要表達CD138+CD38+，

　　異常表達CD28+CD56+CD200+，

　　ckappa限制性表達CD19-CD27-CD81-CD20-CD33-CD117-CD34-HLA-DR-

　　骨髓活檢病理：符合漿細胞骨髓瘤

　　FISH結(jié)果 ：

　　Del(17)(p13)，無缺失

　　RB1基因(del(13q14))缺失百分比48%

　　t(4:14)(p16;q32)融合百分比45%

　　t(14;16)(q32;q32)非經(jīng)典融合信號占0.6%

　　1q21擴增，擴增百分比44%(紅色熒光信號三個)

　　病例診斷

　　診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgA-κ型，高危

　　ISS分期：III期，

　　DS分期：III期A組，

　　高危因素：伴1q21擴增、t(4;14)，del(13q14)

　　治療經(jīng)過

　　第一~二療程：

　　IAD(伊沙佐米+阿霉素+地塞米松)

　　兩療程后M蛋白由78g/L下降到53g/L

　　療效評估：SD

　　復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿占2.0%，流式MRD：5.34%

　　第三~四療程：

　　DId(達雷妥尤單抗+伊沙佐米+地塞米松)

　　四療程后復(fù)查M蛋白42g/L

　　療效評估為：SD

　　復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿細胞占4.5%，流式MRD：1.16%， 1q21擴增百分比：8%，t(4:14)(p16;q32)融合百分比：3.8%，RB1缺失百分比0.2%

　　第五~六療程：

　　DRd (達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松)

　　2022-04-20復(fù)查骨髓：幼稚漿細胞占4.0%，流式MRD：2.94%， 1q21擴增百分比：8.4%，t(4:14)(p16;q32)融合百分比：2.8%，RB1缺失百分比0.2%

　　六療程后：復(fù)查M蛋白32g/L,

　　療效評估為：PR

　　第七~八療程：

　　KPD(卡非佐米+泊馬度胺+地塞米松)

　　2022-06-10復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍，幼稚漿細胞占0.5%，流式MRD 0.5%

　　八療程后：復(fù)查M蛋白3.7g/L

　　療效評估為：VGPR

　　

　　

　　治療體會

　　MM的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，染色體易位、基因擴增以及骨髓微環(huán)境中惡性漿細胞與基質(zhì)細胞之間的相互作用均參與了MM的發(fā)生發(fā)展[1]。有研究表明，與多發(fā)性骨髓瘤早期死亡相關(guān)的10個基因中，30%位于1號染色體，提示位于1號染色體的基因?qū)τ诙喟l(fā)性骨髓瘤患者有重要意義[2]。Nemec等[3]發(fā)現(xiàn)初診MM患者1q21擴增的檢出率為35%～45%，復(fù)發(fā)MM患者有70%出現(xiàn)1q21擴增。

　　關(guān)于各種藥物對伴有1q21擴增MM患者的療效尚存在爭議，An等[4]采用硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案，發(fā)現(xiàn)伴有1q21擴增的MM患者的PFS(13.5個月vs 43.0個月，P<0.001)和OS(24.0個月vs 54.0個月，P<0.001)均短于不伴有1q21擴增的MM患者。有以沙利度胺為基礎(chǔ)的方案的治療結(jié)果表明，伴1q21擴增患者治療有效率低，不伴1q21擴增患者有效率高(20.0% vs 78.3%,P=0.005)[4]。研究1331[5]為首個報道卡非佐米治療的NDMM患者中1q拷貝數(shù)預(yù)后作用的報告，通過對1q增加與1q擴增對接受卡非佐米治療NDMM患者預(yù)后的作用的研究，結(jié)果表明在所有亞組中伴有1q擴增的患者預(yù)后較差，與既往結(jié)果一致。然而KRd_ASCT可以減少1q增加所帶來的不良預(yù)后，對于伴有1q增加的NDMM患者，可推薦KRd方案序貫自體造血干細胞移植。

　　此例患者屬于伴有1q21擴增的高�；颊撸�含卡非佐米的三藥方案提高了該患者緩解深度，為后續(xù)自體移植打下更好的基礎(chǔ)。積極選用抗腫瘤活性更強的新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案，臨床可以加深MM的緩解深度，降低腫瘤負荷，安全性較好。

　　【參考文獻】

　　[1]王艷艷,楊婷婷,王寶宏.1q21擴增與初診多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征的相關(guān)性及其預(yù)后意義[J].濰坊醫(yī)學院學報,2020,42(04):261-263+269.

　　[2] 李菲,邱錄貴.多發(fā)性骨髓瘤細胞分子遺傳學為基礎(chǔ)的預(yù)后分層與治療策略新進展[J].中華醫(yī)學雜志,2012,92(36):2585～2587.

　　[3] Nemec P,Zemanova Z,Greslikova H,et al.Gain of 1q21 is an unfavorable genetic prognostic factor for multiple myeloma patients treated with high-dose chemotherapy[J].Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(4):548～554.

　　[4] 曾添美,葉飛,張春陽,等.染色體1q21擴增對硼替佐米或沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效的影響 [J].腫瘤防治研究,2013,40(6):521-524.

　　[5] Mattia D'Agostino, et al. Impact of Gain and Amplification of 1q in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients Receiving Carfilzomib-Based Treatment in the Forte Trial.62th Congress of ASH,2020; Abstract 1331.

　　【專家檔案】

　　

　　南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導師、留美博士后。教育部新世紀優(yōu)秀人才，廣東省杰出青年醫(yī)學人才。

　　中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會委員;中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委;中國研究型醫(yī)院學會血液病精準診療專業(yè)委員會常委;廣東省基層醫(yī)藥學會血液病學專業(yè)委員會主任委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會第五屆理事會副會長;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學專業(yè)委員會主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會第二屆委員會副主任委員;廣東省免疫學會臨床免疫學專業(yè)委員會副主任委員;廣東省藥學會第十七屆理事會血液科用藥專家委員會常委;廣東省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會第五屆委員會常委;Frontiers in Pharmacology審稿編委;Experimental Hematology & Oncology審稿專家。

　　主要研究方向為白血病耐藥機制及腫瘤生物治療。在單倍體相合造血干細胞移植、惡性血液病的精準診斷以及惡性腫瘤的分子靶向及免疫細胞治療方面造詣深厚。擅長難治復(fù)發(fā)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液病的個體化免疫和分子靶向治療。承擔國家級、省市級科研項目20余項;申請專利14項，已授權(quán)國家發(fā)明專利10項、美國發(fā)明專利1項;在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文100多篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedica lEngineering、Proc Natl Acad Sci USA 等重要SCI雜志收錄60余篇;獲軍隊科技進步二等獎1項，廣東省科技進步三等獎1項，廣東醫(yī)學科技二等獎1項，中國女醫(yī)師協(xié)會“五洲女子科技獎”1項，美國亞利桑那州立大學博士后科研獎1項。

　　【門診時間】周一(上午)，門診樓7樓名醫(yī)門診

　　周二(上午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　

　　南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科科室副主任、博士研究生、副主任醫(yī)師、碩士生導師、骨髓瘤亞�？曝撠熑�。

　　中國研究型醫(yī)院學會血液病精準診療專業(yè)委員會青年委員;廣東省基層醫(yī)藥學會血液病分會常務(wù)委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學專業(yè)委員會常務(wù)委員;廣東省免疫學會血液免疫學專業(yè)委員會委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會造血干細胞移植及細胞免疫治療專業(yè)組委員;廣州市醫(yī)學會血液學分會委員;廣東省基層醫(yī)藥學會血液病學專業(yè)委員會常委。

　　從事血液病研究及臨床工作10余年，擅長多發(fā)性骨髓瘤、急慢性白血病、淋巴瘤精準診療，尤其在惡性血液病分子靶向治療、CAR-T免疫細胞治療及造血干細胞移植方面有豐富的經(jīng)驗。主持國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣東省科技計劃項目，作為骨干成員參與國家自然科學基金、廣東省自然科學基金重點項目、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項等課題20余項。發(fā)表SCI論文15篇，參與申請專利4項。

　　【門診時間】周四(上午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　

　　南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院血液科主治醫(yī)師、醫(yī)學博士、骨髓瘤亞�？瞥蓡T。廣東省基層醫(yī)藥學會血液病學分會委員;廣東省醫(yī)療安全協(xié)會血液病學分會委員。

　　從事血液病診治10年，熟悉各種良惡性血液病的診治，對惡性血液病的化療，免疫治療及分子靶向治療經(jīng)驗豐富。主持或參與異基因造血干細胞移植百余例，自體造血干細胞移植數(shù)十例。發(fā)表SCI論文多篇，參與國家自然科學基金及省自然科學基因多項，參編血液病學專著2部。

　　【門診時間】周一(下午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

　　周五(下午)，門診樓2樓血液內(nèi)科門診

（責任編輯：華康）