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中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶。黨的十八大以來，傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥被上升至國家戰(zhàn)略高度。如何加強瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫(yī)藥繼續(xù)大放異彩，成為新時代的必答題。
新疆中藥普查隊隊員祖勒胡馬爾沒想到，尋找野生雪蓮的路竟那么難。
天山野生雪蓮主要生長在海拔2400米到4500米的高寒環(huán)境。據(jù)《本草綱目拾遺》記載，天山雪蓮“性大熱，能補陰益陽”“治一切寒癥”。
腰間綁上繩子，隊員們跨過冰河向喀爾里克冰川上爬，在雪白的冰川上四處尋找，最終卻是失望而歸。從新疆巴里坤縣到裕民縣，再到和靜縣，近一個月的找尋全都無功而返。數(shù)據(jù)顯示，上世紀(jì)80年代，新疆天山雪蓮的分布面積達(dá)20多萬畝，現(xiàn)在的資源分布量只有以前的五分之一，瀕臨滅絕。
雪蓮只是眾多瀕臨滅絕的中藥材中的一個。“如果我們的名貴藥材一個個都沒了，中醫(yī)藥該怎么傳承，怎么發(fā)展?”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室主任庾石山的疑問引發(fā)很多業(yè)內(nèi)人士的共鳴。
中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶。黨的十八大以來，傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥被上升至國家戰(zhàn)略高度。2019年，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》正式發(fā)布并明確指出，加強珍稀瀕危野生藥用動植物保護，支持珍稀瀕危中藥材替代品的研究和開發(fā)利用。如何加強瀕危藥材人工替代研究、讓古老的中醫(yī)藥繼續(xù)大放異彩，成為新時代的必答題。
資源供給不足，引發(fā)一系列社會和生態(tài)問題
中醫(yī)行不行，關(guān)鍵在中藥。長久以來，中藥材特別是瀕危藥材資源不足，一直掣肘我國中醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
瀕危藥材，指被列入《國家重點保護野生動物名錄》《國家重點保護野生植物名錄》等的動植物種。數(shù)千年來，瀕危藥材在臨床上一直用于急癥、重癥和慢性病的治療，因具有療效確切、起效快、作用強等特點，為100余種名優(yōu)中成藥和300余種經(jīng)典名方的君藥或主要藥味。
中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心保護和產(chǎn)業(yè)研究室副主任楊光認(rèn)為，如果這些瀕危藥材失傳或使用成本過高，不少傳統(tǒng)中醫(yī)藥品種將面臨原料斷檔危機，對我國中醫(yī)藥事業(yè)將造成難以挽回的損失。
川貝母作為一種止咳化痰的良藥，臨床使用十分廣泛。1977年，百合科川貝母被《中國藥典》首次收錄。近年來，由于生態(tài)環(huán)境破壞和被無節(jié)制采挖，野生川貝母數(shù)量每況愈下。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國際歐亞科學(xué)院院士陳士林對此深有體會，近40年前，還在讀研究生的他和同學(xué)們在四川甘孜藏族自治州理塘縣、阿壩藏族羌族自治州紅原縣等地對川貝母進行群落調(diào)查。公路旁、雜草間，不時能看到開著紫色、黃綠色花的川貝母在風(fēng)中搖曳，一天見到幾百株很正常。2020年，陳士林去了上述同樣的地方，“一天發(fā)現(xiàn)一兩株都很難”。
“人參、三七等瀕危植物藥材的栽培成功表明，依靠野生變家種是目前解決瀕危植物藥材供給的主要途徑。” 陳士林表示，但動物和植物有很大區(qū)別，像植物一樣養(yǎng)殖成功的不多，尤其是大型、貴重的動物來源藥材養(yǎng)殖更是困難。據(jù)《國家重點保護野生藥材物種名錄》(1987)等資料，我國瀕危動物藥材有17種，如羚羊角、穿山甲片等。
中國工程院院士張伯禮介紹說，當(dāng)前，我國被列入《國家重點保護野生動物名錄》《國家重點保護野生植物名錄》《中國藥用植物紅皮書》等的珍稀瀕危中藥材資源有280多種，不僅包括玳瑁、麝香等名貴中藥材，還包括黃連、貝母、羌活等大宗常用中藥材。
近年來，隨著物種瀕危、條件改變等原因，珍稀瀕危動植物藥材上漲的需求量與日益枯竭的蘊藏量之間的沖突愈發(fā)凸顯，瀕危藥材資源供給不足和利用方式不善所引發(fā)的社會和生態(tài)問題成為一個難以回避的話題。
2012年，“參觀活熊取膽”登上熱搜。長達(dá)數(shù)十厘米的引流管插進黑熊體內(nèi)，吸取膽汁……一時間，活熊取膽引發(fā)的動物倫理問題備受關(guān)注。
“一般來說，野生黑熊的壽命長達(dá)三四十年，而人工養(yǎng)殖黑熊，一天要取三四次膽汁，生存狀況堪憂，壽命也只有野生黑熊的一半甚至更短。”世界動物保護協(xié)會高級科學(xué)顧問孫全輝說。在孫全輝看來，生物多樣性是人類賴以生存和發(fā)展的基石，野生動物入藥不利于生物多樣性保護。
通過“人工繁育野生動物”來解決問題并不現(xiàn)實，只是一種過渡性措施。原衛(wèi)生部副部長、國家中醫(yī)藥管理局局長王國強曾表示：“在尚無有效替代品的情況下，活熊取膽屬無奈之舉。”
尋求替代品，挽救中醫(yī)藥原料斷檔危機，成為中醫(yī)藥人的共識。
“對瀕危中藥材直接棄之不用，顯然絕非明智之舉，要傳承發(fā)展好中醫(yī)藥，做好瀕危中藥材的人工替代被證實是一條可行之路。”庾石山說。
人工麝香，開啟瀕危中藥材人工替代研制先河
在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所走廊懸掛的照片中，一些棕色顆粒——人工麝香吸引了記者的注意。按照北京林業(yè)局有關(guān)部門組織專家擬定的估算方法，就是這些小小的棕色顆粒，截至2022年至少拯救了近2300萬頭雄麝的生命。
麝香，也就是雄麝的腺囊分泌物，被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，在中藥材中具有獨特地位和重要價值。我國中成藥中含有麝香的有400多種，安宮牛黃丸、紫雪丹等更是國寶級的中成藥。
一般來講，一頭雄麝可取香10—20克，而我國的年需求量大約20噸左右。上世紀(jì)70年代，麝香價格曾是黃金的數(shù)倍。在經(jīng)濟利益驅(qū)使下，野生麝類不斷被獵殺，麝香也瀕臨消失。
如何“無麝也香”?1975年，原衛(wèi)生部、中國藥材公司組建了由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭的課題組，開始了人工麝香的研制。
這是一項從零開始的艱苦工作。近20年的時間里，時任課題組組長、中國工程院院士于德泉和其他科研人員一起，用僅有的1公斤天然麝香作為原料，完成了對其化學(xué)成分、有效物質(zhì)、藥理作用、配方原則等的全面研究。
最終，他們成功研制出人工麝香，并于1993年獲得中藥一類新藥證書。2015年，“人工麝香研制及其產(chǎn)業(yè)化”項目獲國家科學(xué)技術(shù)進步一等獎。
如今，人工麝香價格每公斤6萬多元，與野生麝香超百萬元的價格相比，極大降低了制藥成本。在含麝香成分的433種中成藥中，有431種完全用人工麝香替代，藥效與天然麝香幾乎沒有差別。
“人工麝香的研制可謂幾十年磨一劍，徹底解決了麝香長期供應(yīng)不足的問題。”庾石山說。
庾石山師從于德泉。中藥材的神奇效果和人工麝香的成功研制，讓庾石山也在瀕危藥材替代研究的路上越走越堅定。
2011年，庾石山帶領(lǐng)團隊向人工熊膽研究邁進。經(jīng)過近7年研究，團隊終于弄清楚熊膽中幾乎所有的化學(xué)成分，通過對化學(xué)成分進行深入的藥效評價，揭示了熊膽中的藥效物質(zhì)多達(dá)24種，建立了酶工程和化學(xué)合成技術(shù)集成的全新工藝，研制出熊膽中24種藥效物質(zhì)，其中6種關(guān)鍵藥效物質(zhì)的純度在98%以上。
“結(jié)果表明，團隊重組出的最佳配方和熊膽中金膽參數(shù)范圍幾乎一樣，實現(xiàn)了優(yōu)質(zhì)熊膽的科學(xué)再現(xiàn)，并獲得國家保密專利。”庾石山說。
2017年，團隊向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心申報臨床試驗。“申報材料堆起來像小山一樣高。”庾石山說。目前，II期臨床試驗即將結(jié)束。
瀕危中藥材人工替代研發(fā)經(jīng)歷了一個從模糊低效到精準(zhǔn)優(yōu)效的發(fā)展過程。像人工熊膽，基于不同的技術(shù)路線，我國有多家科研機構(gòu)對天然熊膽粉中的有效物質(zhì)進行摸索研究，通過酶工程、生物轉(zhuǎn)化、化學(xué)復(fù)配等技術(shù)，在安全有效的基礎(chǔ)上，力爭實現(xiàn)人工代用品與天然熊膽粉的等效性。
不管是何種路線，實踐證明，人工替代瀕危中藥材這條路行得通。“中藥材替代研究要循序漸進，先解決從無到有的問題，進而再解決好不好的問題。”楊光說。
困難重重，瀕危藥材人工替代并非坦途
數(shù)據(jù)顯示，截至2021年，我國已批準(zhǔn)人工替代藥材共8種，分別是人工冰片、人工麝香、人工牛黃、體外培育牛黃、培植牛黃、人工虎骨、人工蟲草菌絲、人工天竺黃，瀕危藥材供給問題有效緩解。
這背后是從于德泉院士、朱秀媛教授、柳雪枚教授等老一輩藥學(xué)人，到他們學(xué)生庾石山、王曉良等，再到學(xué)生的學(xué)生，一代代醫(yī)藥研究人員長達(dá)50年的艱辛付出。他們最清楚，瀕危藥材人工替代研究這條路絕非坦途。
2014年，庾石山將目光瞄準(zhǔn)了人工羚羊角。據(jù)藥典記載，羚羊角有平肝息風(fēng)、清肝明目、散血解毒等功效。羚羊角替代品研發(fā)，在國際上是首次。“這個太難了，你要有心理準(zhǔn)備。”于德泉心疼他的學(xué)生。“不怕，總要有人做。”庾石山很堅定。
當(dāng)時，國際社會上有種流行的說法，認(rèn)為動物角類藥材和人的指甲一樣，在組成物質(zhì)上沒什么區(qū)別。為此，庾石山收集了自己多年剪掉的手指甲，與羚羊角等進行試驗對比。“完全不同。”庾石山說，動物角和人指甲成分雖然都是同一類硬角蛋白，但動物角硬角蛋白極為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)與人的指甲明顯不同。
看似輕描淡寫，底氣來自他和團隊10余年如一日的研究。
像人工麝香一樣，要想人工合成羚羊角的有效成分，首先需要解答羚羊角的這些功效具體是哪些分子在起作用。
通過解構(gòu)天然羚羊角，團隊發(fā)現(xiàn)，羚羊角的藥用有效成分是硬角蛋白。“這種蛋白很‘嬌氣’，不同的時間、溫度、濕度都會影響它的結(jié)構(gòu)與藥效。”庾石山說，這也是羚羊角人工合成困難的原因。
明確了有效成分，在仿生合成與制造過程中，團隊采用合成生物學(xué)、基因工程、蛋白質(zhì)工程等先進的現(xiàn)代科技手段，終于創(chuàng)制出仿生羚羊角粉。目前，仿生羚羊角粉已完成新藥臨床前全部研究，正準(zhǔn)備申報臨床試驗。
中醫(yī)文化傳承幾千年，直到現(xiàn)在還有很多中藥材只知道有用，但不知道為什么有用。這是一個巨大的“鴻溝”。中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員陳凱先舉例說，中醫(yī)的功效，如活血化瘀怎么與現(xiàn)代藥理學(xué)對應(yīng)，這個問題很復(fù)雜。
人工替代瀕危中藥材需要找到一條解決之路。“人工替代藥材的療效評價可分為血糖、血壓、血脂等病理指標(biāo)的改善和傳統(tǒng)中醫(yī)癥候的改善兩個方面。”陳凱先說，如果一種人工替代瀕危中藥材能在這兩個方面均做到與天然藥材接近，那么其替代就是成功的。
也有人質(zhì)疑，中藥不同于化學(xué)藥，受環(huán)境、地域、生長時間等條件影響，每兩批天然藥材之間，其精確組成和具體療效也不能保證完全一致，遑論人工替代品?
楊光認(rèn)為，相關(guān)部門應(yīng)參照中醫(yī)藥傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)模式，通過建立健全標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)庫的方式為瀕危藥材人工替代品劃定合理的參考范圍，只要替代品達(dá)到來源明確、化學(xué)相似、活性相似等要求，就應(yīng)該被視為滿足了條件。
政策筑基石，探尋傳承與保護平衡之道
6月30日，一場有關(guān)珍稀瀕危中藥材替代品的座談會在國家藥品監(jiān)督管理局召開。會上宣布成立珍稀瀕危中藥材替代品監(jiān)管政策與技術(shù)要求研究專家工作組。20位工作組成員來自16家單位，專業(yè)領(lǐng)域涵蓋中醫(yī)臨床、中藥資源、藥學(xué)、藥理毒理等。陳士林任組長，庾石山也名列其中。
據(jù)了解，今年3月國家藥品監(jiān)督管理局在四川成都也召開了一場類似的會議。既要促進中藥傳承發(fā)展，又要嚴(yán)把藥品審批關(guān)、保證老百姓安全用藥，近些年國家藥品監(jiān)督管理局也一直在探索如何更科學(xué)地對瀕危藥材替代品進行審批。
有專家認(rèn)為2020年公布的《藥品注冊管理辦法》，改變了之前將“中藥材的代用品”單獨列出的做法，可能會給瀕危藥材替代品研究上市帶來阻礙。國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)負(fù)責(zé)人解釋說，這種變化并不是對瀕危中藥材人工替代研究的態(tài)度發(fā)生改變，而是新的管理辦法采取了一種寬口徑的注冊分類表述，采取4分類統(tǒng)領(lǐng)具體情形，保障新分類具有足夠的彈性，更好滿足未來中藥發(fā)展的需要。該局提供的一份材料顯示，對于人工替代產(chǎn)品和新發(fā)現(xiàn)的藥材一并按創(chuàng)新藥的第三種情形，即新藥材及其制劑進行研制申報。
有專家提出，是否能在現(xiàn)行規(guī)定下，考慮瀕危中藥材替代品的特殊性，提出更具體、更有針對性的申報資料要求和具體技術(shù)指導(dǎo)原則?國家藥品監(jiān)督管理局表示，目前正在組織藥審中心抓緊起草相關(guān)的技術(shù)審評要求。組織座談會，也正是希望專家們?yōu)闉l危中藥材相關(guān)監(jiān)管政策與技術(shù)要求的完善提供技術(shù)支撐和決策建議。
此外，在今年7月1日起施行的《中藥注冊管理專門規(guī)定》中，特別將瀕危中藥材人工替代列為優(yōu)先審評審批的內(nèi)容。
瀕危中藥材替代品的名稱很重要，飽含中醫(yī)藥文化的傳承。在2021年9月的香山科學(xué)會議上，與會專家一致認(rèn)為，“如果不叫人工熊膽，以后就沒有熊膽這個說法了，中醫(yī)藥還談何傳承?”瀕危藥材替代品在注冊時到底該如何起名，這同樣需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度妥善把握。
針對瀕危中藥材替代品審批程序較復(fù)雜的現(xiàn)狀，有專家建議，在香港、澳門、海南自貿(mào)港等地做一些加快審批、加快上市的試點工作。“別讓中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的努力步履維艱。”
在今年3月的全國兩會上，作為全國人大代表的張伯禮專門提交建議，呼吁相關(guān)部門支持瀕危藥材的研發(fā)替代，為我國走出一條既保護又利用的路子提供支撐。他在建議中說，瀕危藥材在用于急癥、重癥和慢性疾病的治療上具有療效確切、起效快、作用強等特點�，F(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展為瀕危藥材替代品研發(fā)提供了科學(xué)基礎(chǔ)。現(xiàn)在瀕危動物藥材如麝香、牛黃、熊膽粉等人工替代品研究都取得了較大進展。
記者采訪中發(fā)現(xiàn)，目前在瀕危藥材人工替代品審批相關(guān)政策執(zhí)行細(xì)節(jié)中，一些專家確實存在不同意見，但各方的目標(biāo)是相同的——更好促進瀕危中藥材的傳承與發(fā)展。來自各方的專家們都希望能通過進一步深入研究，探索出一條最適合瀕危中藥材替代品評審的新途徑，讓中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新之路走得更穩(wěn)更遠(yuǎn)。
（責(zé)任編輯：華康）
