“移植巨魔”——巨細胞病毒感染能否被中止？

　　巨細胞病毒(CMV)感染是接受異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)和實體器官移植(SOT)患者常見的機會性感染，被稱為“移植巨魔”。CMV感染后，不僅通過直接途徑損害感染的靶器官、導致組織侵襲性CMV病，還通過間接途徑導致移植物功能喪失。臨床表現(xiàn)受宿主因素的影響，例如SOT受者的血清型存在供者CMV-IgG陽性、受體CMV-IgG陰性(D+/R)者、Allo-HSCT的R+者、免疫抑制劑使用、移植物抗宿主病(GVHD)、免疫重建等[1,2,3]。本文旨在討論過去10年SOT和Allo-HSCT人群CMV感染診斷、以及新藥研發(fā)的進展。

　　·巨細胞病毒會感染哪些器官?

　　·巨細胞病毒感染的危害：

　　·巨細胞病毒感染診斷

　　目前，針對移植后CMV感染發(fā)生率的報道，差異很大，其主要原因是診斷的標準和依據(jù)不統(tǒng)一，如何明確CMV在體內(nèi)的重新激活，進而診斷是移植CMV感染的難點[4]。

　　值得關(guān)注的是，以PCR對血液中CMV-DNA進行定量檢測(QNAT)由于其高度靈敏度和特異性已經(jīng)成為首選的診斷方法，但不同平臺QNAT檢測的變異性問題持續(xù)存在[5,6]。未來的研究需要確定在不同移植人群中的標準檢測方法和統(tǒng)一的具有臨床意義的閾值。

　　* 新藥研發(fā)的進展

　　終止“移植巨魔”的藥物研發(fā)進展緩慢。近年來，針對巨細胞病毒的抗病毒的一線用藥物為靜脈更昔洛韋/口服纈更昔洛韋、二線用藥包括西多福韋、磷鉀酸鈉、馬立巴韋等。這些藥物均有不同程度的毒副作用，例如：骨髓抑制(中性粒細胞、血小板和血紅蛋白下降)、腎損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、胃腸道副反應等。這些抗CMV病毒常用藥除了有明顯毒副作用外，部分患者的CMV病毒株對更昔洛韋、纈更昔洛韋和磷鉀酸鈉等藥物存在耐藥。因此臨床迫切需要新作用機制和低毒性的藥物。

　　2017年來特莫韋(letermovir)成為15年來第一個獲得FDA批準上市的抗CMV新型藥物，用于預防Allo-HSCT CMV血清學陽性的成人受者的CMV感染和疾病，并于2022年8月在中國上市。與既往所有的抗病毒藥物作用機制不同，來特莫韋通過抑制CMV DNA末端酶復合物，抑制DNA的加工和包裝，因此，不會與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥[7]。

　　* 來特莫韋在預防領(lǐng)域的研究進展

　　在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、大樣本、國際多中心Ⅲ期臨床研究(NCT02137772)來特莫韋用于Allo-HSCT CMV血清型陽性的成人患者預防CMV感染/疾病[8]，結(jié)果顯示：接受來特莫韋預防的患者，CMV感染發(fā)生率顯著低于安慰劑組(37.5% vs60.6%，P<0.001)，全因死亡率顯著低于安慰劑組(10.2% vs15.9%，P=0.03)。兩組不良事件發(fā)生率和嚴重程度相似。而且，來特莫韋并沒有嚴重的藥物不良反應及毒副作用。

　　來特莫韋在SOT患者預防CMV感染/疾病的臨床研究也在進行。一項Ⅲ期隨機、雙盲、主動干預對照研究(NCT03443869)，評估來特莫韋vs纈更昔洛韋在成人腎移植高危受者(D+/R-)中預防HCMV病的療效和安全性，已于2022-4-5完成研究，來特莫韋非劣效于纈更昔洛韋，安全性更好(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。另外，在心臟移植、肺臟移植受者中來特莫韋預防CMV感染/疾病的研究也在進行(NCT05041426、NCT04904614)。

　　* 來特莫韋在治療領(lǐng)域的研究進展

　　對于CMV感染/病的治療適應癥及治療時機方面，目前尚缺乏大型的研究數(shù)據(jù)。但值得注意的是，來特莫韋被認為是腎臟和腎臟/胰腺移植受者CMV病毒血癥搶先治療策略的潛在選擇。一項Ⅱa期隨機、對照、開放標簽研究[9]，評估了來特莫韋80mg/天與標準治療方案(更昔洛韋)治療CMV病毒血癥的療效、安全性和藥代動力學參數(shù)。兩組之間病毒載量減少沒有顯著統(tǒng)計學差異，但是，來特莫韋組耐受性更好。另外，耐藥菌株(UL97和UL54突變導致更昔洛韋、西多福韋和膦甲酸鈉耐藥)感染患者，卻對來特莫韋治療反應良好，因此，針對耐藥病毒，來特莫韋優(yōu)于其它的抗病毒藥物。來特莫韋獨特的作用機制，被認為與其他抗CMV藥物聯(lián)合治療具有疊加或協(xié)同作用[10,11]。另外，近期的報告顯示[12]，針對存在UL97基因突變的高CMV載量的SOT受者，因為更昔洛韋和磷鉀酸鈉耐藥，導致病者病情嚴重，但是來特莫韋聯(lián)合CMV特異性免疫球蛋白卻得到了成功救治。

　　·常用抗CMV藥物的不良反應

　　下表列出了臨床常用抗CMV藥物的不良反應�？梢钥闯觯簛硖啬�韋是一種耐受性良好的藥物。臨床研究最常見的不良事件是胃腸道毒性(腹瀉、惡心、嘔吐)。其它不良反應有疲勞、頭痛、皮疹和外周水腫。來特莫韋沒有顯著的腎臟毒性和骨髓抑制作用[8]。

　　【結(jié)論】

　　過去十余年中，SOT和Allo-HSCT患者CMV的預防、診斷和治療取得了重要進展。QNAT監(jiān)測成為指導搶先治療的首選方法，但缺乏統(tǒng)一的方法學和病毒載量閾值。普遍預防策可以顯著降低CMV感染的發(fā)生率，但藥物毒副作用限制了臨床長期使用，并且存在耐藥性。來特莫韋是一種新型CMV DNA末端酶復合物抑制劑，藥物毒副作用低，而且與其它藥物不存在交叉耐藥。隨著來特莫韋更多隨機對照研究的開展以及臨床使用經(jīng)驗的積累，其真正的適用范圍及在抗CMV管理中的地位將會在未來得到進一步認識。

　　[參考文獻]

　　[1]. Drugs (2018) 78:1085–103. doi:10.1007/s40265-018-0943-1

　　[2]. Transplantation (2017) 101: e315–e325. doi:10.1097/tp.0000000000001825

　　[3]. Anticancer Res 2017 Dec;37(12):6551-6556.

　　[4]. The Journal of Infectious Diseases® 2020;221(S1):S74–85

　　[5]. Clin Microbiol 2012; 50:337–45.

　　[6]. Am J Transplant 2009;9:258–68.

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　　[8]. N Engl J Med 2017;377:2433-44.

　　[9]. Transpl Int. 2014 Jan;27(1):77-86.

　　[10]. Antiviral Res. 2018 September ; 157: 128–133

　　[11]. J Clin Pharm Ther. 2022;47:699–702.

　　[12]. Transplantation Proceedings, 53, 1284−1287 (2021)

　　【專家檔案】：

　　廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院教授，主任醫(yī)師，博士生導師，博士后合作導師。中華醫(yī)學會廣東省器官移植分會第四屆委員會副主委;中華醫(yī)學會廣東省呼吸分會青年委員會副主委;廣東省基層醫(yī)藥學會免疫缺陷診治專委會主委;中華醫(yī)學會器官移植分會肺移植學組委員;中華醫(yī)學會器官移植分會圍手術(shù)期學組委員;國家衛(wèi)健委中國肺移植質(zhì)控中心質(zhì)控委員;國家衛(wèi)健委中國肺移植內(nèi)科質(zhì)控委員會副組長;中國器官移植發(fā)展基金會器官移植受者健康管理委員會委員;廣東省胸部疾病學會心肺移植專業(yè)委員會常委;廣東省彌漫性實質(zhì)性肺疾病專業(yè)委員會副主委;中國醫(yī)師協(xié)會 廣東省危重癥與感染學組委員;加拿大多倫多大學器官移植中心訪問學者;廣東省醫(yī)學青年領(lǐng)軍人才。

　　【專業(yè)特長】肺移植術(shù)后多種并發(fā)癥診治;骨髓移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的診治;心臟、肝臟、腎臟等器官移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的診治;多種終末期肺疾病包括慢阻肺、肺纖維化、肺動脈高壓、風濕結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、支氣管擴張等肺疾病的肺移植評估。

　　【出診信息】大坦沙院區(qū)：周一(下午);周四(上午)

（責任編輯：華康）