據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)2月份公布的最新報告,2022年全球新增癌癥病例數(shù)達到2000萬例,預(yù)計2050年將超過3500萬例。在新增癌癥病例數(shù)中,實體腫瘤患者占比超過九成。
近期,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了一種用于治療晚期黑色素瘤的T細胞療法上市,標(biāo)志著全球首款腫瘤浸潤淋巴細胞療法(以下簡稱TIL療法)正式問世。
為T細胞重新注入戰(zhàn)斗力
正常人體內(nèi)每天都會產(chǎn)生腫瘤細胞,但并非所有人都會罹患癌癥。這歸功于人體內(nèi)的免疫細胞,其中T細胞扮演著至關(guān)重要的角色。它們?nèi)缤钊?ldquo;敵軍”內(nèi)部的“特種部隊”,時刻監(jiān)視并消滅腫瘤細胞,守護人體健康。
但在與腫瘤細胞斗爭的過程中,如果腫瘤細胞的增殖能力過于強大,受限于腫瘤微環(huán)境和T細胞數(shù)量的不足,“特種部隊”往往難以消滅“敵軍”。戰(zhàn)斗太久的T細胞受到免疫抑制細胞的抑制后會失去戰(zhàn)斗力。這些失去戰(zhàn)斗力的T細胞會在腫瘤組織中彌漫分布,被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞。
“TIL療法就是將腫瘤浸潤淋巴細胞從患者體內(nèi)分離,在體外進行刺激和擴增后,再重新回輸給患者,以增強T細胞對抗腫瘤細胞的戰(zhàn)斗力。”陜西省人民醫(yī)院血液科主任醫(yī)師、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員王一解釋,由于這類T細胞接觸過腫瘤細胞膜中的抗原信息,所以它們能夠精準識別和攻擊腫瘤細胞。當(dāng)T細胞的數(shù)量足夠多時,即可有效消滅腫瘤細胞。
除了TIL療法外,另一種T細胞療法CAR-T療法已在國內(nèi)外上市多年。CAR-T療法是先從病人的外周血中提取出T細胞,通過基因工程在體外給T細胞引入腫瘤嵌合抗原受體(CAR),這相當(dāng)于給T細胞安裝了一個“雷達”,使其能識別腫瘤細胞。然后再將改造后的T細胞輸回病人體內(nèi),從而達到精準識別并殺死腫瘤細胞的目的。
但是,CAR-T療法在治療實體腫瘤時面臨多重挑戰(zhàn)。比如實體腫瘤的靶點復(fù)雜,定位困難;實體腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu),使改造后的T細胞只能觸及表面的腫瘤細胞,對內(nèi)部的腫瘤細胞無能為力;實體腫瘤內(nèi)部的腫瘤微環(huán)境復(fù)雜,導(dǎo)致改造后的T細胞難以存活和發(fā)揮作用。
“CAR-T療法可以理解為,人為地給正常的T細胞加入特定的抗原受體,使T細胞有針對性地殺傷腫瘤細胞。”梅州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員吳國武介紹,由于腫瘤浸潤淋巴細胞天然浸潤在腫瘤組織內(nèi)部,所以TIL療法較CAR-T療法識別殺傷腫瘤細胞的能力更強,毒性也更低。
常見的實體腫瘤包括胃癌、食管癌、乳腺癌等。然而,在TIL療法上市之前,所有獲批的T細胞療法產(chǎn)品主要針對的是血液瘤,治療實體腫瘤的T細胞療法一直未能取得實質(zhì)性進展。王一說:“TIL療法在惡性程度極高的晚期黑色素瘤治療中取得了初步成功,預(yù)示著其未來有可能治療各種實體腫瘤。這在T細胞治療腫瘤領(lǐng)域具有里程碑式的意義。”
TIL療法推廣普及不易
盡管TIL療法在T細胞治療腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力,但由于該療法需要提取的新鮮腫瘤組織多、刺激擴增風(fēng)險高以及副作用明顯等,其推廣普及之路仍然困難重重。
需要足量的新鮮腫瘤組織是阻礙TIL療法普及的一大因素。王一介紹,TIL療法要求先通過對患者進行手術(shù)來取得足量的新鮮腫瘤組織,以分離出T細胞進行培養(yǎng)和擴增。然而,對于那些腫瘤生長在難以切除部位的患者來說,提取腫瘤組織就變得困難重重。此外,開展TIL療法需要強大的實驗室技術(shù)支持,在醫(yī)療技術(shù)不夠發(fā)達的地區(qū)采用TIL療法尤為困難,這進一步限制了該療法的普及范圍。
其次,刺激擴增T細胞的過程同樣充滿風(fēng)險。雖然提取的T細胞曾天然浸潤在腫瘤組織中,本身較為安全,但在體外刺激和擴增再回到體內(nèi)后,仍需要使用大劑量的白細胞介素-2來刺激體內(nèi)T細胞持續(xù)增殖,而大劑量的白細胞介素-2具有生物毒性。這一過程可能導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴,即因免疫細胞被激活并釋放大量細胞因子而引發(fā)嚴重的全身炎癥反應(yīng)綜合征,甚至可能致命。這無疑增加了治療的不確定性。
此外,患者接受TIL療法后,還可能面臨多種健康風(fēng)險。吳國武說,雖然相關(guān)療法已經(jīng)在國外上市,但患者接受治療后可能出現(xiàn)長期嚴重的細胞減少癥、內(nèi)臟出血、嚴重感染、心臟病、呼吸衰竭甚至急性腎功能衰竭等癥狀。因此,采用TIL療法需要極為謹慎。
從公布的數(shù)據(jù)來看,目前已上市的TIL療法,從獲得腫瘤組織到完成藥品制備,需要大約34天的時間,治療有效率僅為30%左右,一針定價約370萬元人民幣。王一認為,漫長的等待時間、較低的治療有效率和高昂的價格,都是TIL療法今后需要攻克的難題。
T細胞療法未來可期
目前,我國的T細胞療法發(fā)展也面臨諸多挑戰(zhàn)。王一認為,知識產(chǎn)權(quán)和研發(fā)成本問題,仍是制約其快速發(fā)展的主要因素。當(dāng)前,多數(shù)T細胞療法的核心技術(shù)仍掌握在國外公司手中,我國雖然在CAR-T療法領(lǐng)域取得了顯著進展,但治療范圍主要局限于少數(shù)B細胞腫瘤。此外,T細胞療法的高度個體化也限制了其規(guī);a(chǎn),進一步加大了研發(fā)成本。
盡管如此,業(yè)界專家對T細胞療法的未來仍充滿信心。因為TIL療法與CAR-T療法的邊界并沒有那么清晰,雖然目前TIL療法未對T細胞進行基因修飾,但這并不意味著TIL療法不可以進行基因修飾。吳國武認為,利用基因編輯技術(shù),改善腫瘤浸潤淋巴細胞的擴增,可以有效擴展治療模式的可及性。此外,通過篩選和擴增T細胞中最具抗癌活性的細胞亞型,也有望提高治療效果。同時,優(yōu)化原材料、設(shè)備和管理等方面的成本,也能降低整體治療費用,讓更多患者受益。
隨著對癌癥病理學(xué)的深入研究,癌癥治療已從傳統(tǒng)以手術(shù)、放化療為基礎(chǔ)的治療,進入到個性化、安全性更高的免疫治療時代。王一說,全球的T細胞治療正在迅速發(fā)展,除了已經(jīng)產(chǎn)品化的CAR-T、TIL療法,TCR-T、NKT等療法相關(guān)產(chǎn)品也在緊鑼密鼓地研發(fā)當(dāng)中。未來,免疫治療特別是細胞治療,有望成為最具前景的治療模式。這種治療模式不僅限于腫瘤,還可能拓展應(yīng)用至紅斑狼瘡、重癥肌無力等多種疾病治療領(lǐng)域。
目前,我國已有多家企業(yè)積極布局TIL療法領(lǐng)域。它們加大研發(fā)投入,多款TIL療法產(chǎn)品進入臨床開發(fā)階段。吳國武預(yù)計,相關(guān)產(chǎn)品最早有望于2026年上市,屆時或?qū)閷嶓w腫瘤患者帶來福音。
(責(zé)任編輯:華康)