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近日，來自中國科學(xué)院過程工程研究所(以下簡稱過程工程所)和中國科學(xué)院大學(xué)等單位的研究人員，創(chuàng)建了一種新型全腫瘤細(xì)胞疫苗(TCV)平臺，依據(jù)腫瘤進展情況在接種部位按需實施近紅外光照，以此實現(xiàn)最佳的脈沖免疫增效。相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表于《自然·通訊》。
什么是全腫瘤細(xì)胞疫苗?同其他腫瘤疫苗相比，全腫瘤細(xì)胞疫苗在對抗腫瘤時有哪些優(yōu)勢?這種疫苗未來的應(yīng)用場景有哪些?8月21日，科技日報記者采訪了開展這項研究的專家。
全腫瘤細(xì)胞疫苗具有個體化精準(zhǔn)治療潛力
長期以來，腫瘤疫苗被認(rèn)為是一種有前景的腫瘤免疫治療方式，它可以利用人體的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細(xì)胞。在腫瘤疫苗中，全腫瘤細(xì)胞疫苗是一種經(jīng)典的個體化腫瘤免疫療法。
“具體而言，全腫瘤細(xì)胞疫苗是指將整個腫瘤細(xì)胞使用物理或者化學(xué)的方式滅活后得到的腫瘤疫苗。”論文共同第一作者、過程工程所副研究員呂巖霖告訴記者，滅活處理使腫瘤細(xì)胞喪失了固有的致瘤性，但又保留了其免疫原性，因此全腫瘤細(xì)胞疫苗具有一整套腫瘤特異性抗原及腫瘤相關(guān)抗原，可引起機體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。
接種疫苗后，疫苗的腫瘤抗原會釋放出來，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞(一類免疫細(xì)胞)對其進行識別、攝取和提呈，進而激活機體的免疫系統(tǒng)，對腫瘤細(xì)胞進行特異性殺傷，從而抑制腫瘤生長或清除腫瘤。
在呂巖霖看來，相對于其他腫瘤疫苗，全腫瘤細(xì)胞疫苗具有三大優(yōu)點。“首先，從制備上來講，全腫瘤細(xì)胞疫苗的制備過程簡單，成本低廉，原料易獲得;同時，全腫瘤細(xì)胞疫苗包含了腫瘤的全部抗原，可避免鑒定腫瘤抗原的復(fù)雜程序，且能夠誘導(dǎo)多價免疫應(yīng)答，降低了免疫逃逸的可能。”呂巖霖說，更重要的是，全腫瘤細(xì)胞疫苗因其包含腫瘤自體抗原，更具個體化精準(zhǔn)治療潛力。
然而，一切事物都有兩面性，全腫瘤細(xì)胞疫苗也有缺點：其免疫原性弱且引起的免疫反應(yīng)個體差異大。因此，亟須通過學(xué)科交叉發(fā)展新理念和新技術(shù)，以實現(xiàn)按需免疫增效。
在中國科學(xué)院院士、過程工程所研究員馬光輝和過程工程所研究員魏煒的帶領(lǐng)下，該所的科研人員基于腫瘤免疫治療及生物劑型工程的多年研究基礎(chǔ)，與中國科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院教授田志遠(yuǎn)開展了光功能材料與仿生劑型工程的交叉合作研究。
解決免疫原性弱、體內(nèi)免疫反應(yīng)不可控兩大難題
談起全腫瘤細(xì)胞疫苗的制備，論文共同第一作者、中國科學(xué)院大學(xué)博士研究生孟佳琦向記者詳細(xì)介紹了滅活疫苗的制備方式。她說：“疫苗滅活通常有化學(xué)滅活、物理滅活等方式，核心思想就是破壞細(xì)胞的蛋白結(jié)構(gòu)，使其失去生物活性。化學(xué)滅活通過化學(xué)試劑來完成，常用的化學(xué)試劑包括甲醛溶液等;物理滅活通過高溫、紫外線、反復(fù)凍融等物理方法對細(xì)胞進行處理。”
孟佳琦解釋，在制備過程中，傳統(tǒng)的全腫瘤細(xì)胞疫苗經(jīng)過滅活以后，細(xì)胞結(jié)構(gòu)可能被破壞，存在著抗原泄漏或丟失等問題，進而表現(xiàn)為引起在機體內(nèi)產(chǎn)生較弱的免疫反應(yīng)。在使用過程中，傳統(tǒng)全腫瘤細(xì)胞疫苗仍然存在著激發(fā)免疫反應(yīng)較弱的問題，主要體現(xiàn)在抗原提呈細(xì)胞的募集效率低，抗原提呈能力弱，免疫反應(yīng)不可控。
在這項研究工作中，研究人員為解決上述問題進行了專門設(shè)計。“我們先將具有光熱效應(yīng)的納米顆粒負(fù)載于腫瘤細(xì)胞中，通過近紅外光照誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白，這種蛋白可以作為內(nèi)源性免疫佐劑，提升免疫應(yīng)答的效果。”論文共同第一作者、中國科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院鮑威爾博士說，“之后，我們又通過凍融的方式對處理好的腫瘤細(xì)胞進行滅活，即得到光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗(LN-TCV)，這樣就可以確保腫瘤相關(guān)抗原能夠全部保留。”
在單次接種免疫后，研究團隊在接種部位應(yīng)用近紅外激光照射，就可以產(chǎn)生局部誘導(dǎo)的、溫和的炎癥反應(yīng)。這一過程能夠促進樹突狀細(xì)胞的募集、激活和呈遞，然后激活淋巴結(jié)中的T細(xì)胞，進行后續(xù)的腫瘤細(xì)胞殺傷。
在此基礎(chǔ)上，為了監(jiān)測腫瘤生長速率，研究團隊還提出了一個指標(biāo)——腫瘤生長速率波動(FTGR)。腫瘤生長速率波動可以通過在接種部位重復(fù)的近紅外激光照射，為合理地按需增強免疫反應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)，使得脈沖增效能夠精準(zhǔn)契合腫瘤的發(fā)展進程。
光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗成果仍屬于臨床前研究
呂巖霖表示，這項研究解決了傳統(tǒng)的全腫瘤細(xì)胞疫苗免疫原性弱的問題，也解決了體內(nèi)免疫反應(yīng)不可控的問題。
“在光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗的構(gòu)建過程中，我們通過光熱納米顆粒負(fù)載、用近紅外激光照射腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)源性佐劑的產(chǎn)生。通常內(nèi)源性佐劑是用轉(zhuǎn)基因的方式產(chǎn)生，而我們的這種方法比病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因過程更簡單、更省時、更便于操作。”呂巖霖說。
同時，研究團隊使用兩次凍融的辦法來滅活腫瘤細(xì)胞，一方面確保了腫瘤相關(guān)抗原能夠全部保留并且不泄漏;另一方面，由該方法制備的疫苗能夠確保腫瘤抗原在疫苗注射部位長時間存儲。
此外，用近紅外光這種簡單且非侵入性的方法來操控免疫應(yīng)答，是這項研究的一大創(chuàng)新點。
“在單次接種光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗后，用近紅外激光照射接種部位，就可以誘導(dǎo)局部發(fā)熱，從而產(chǎn)生局部的輕度炎癥環(huán)境，這促進了抗原提呈細(xì)胞的募集，增加了抗腫瘤免疫反應(yīng)的程度，并且隨著對抗腫瘤進程的監(jiān)測，在必要的時機可再次通過近紅外光照來進一步激發(fā)免疫響應(yīng)，達到抑制或清除腫瘤的目的。”鮑威爾解釋。
在呂巖霖看來，這種新的全腫瘤細(xì)胞疫苗平臺探索了光學(xué)操控免疫反應(yīng)的可行性，在臨床轉(zhuǎn)化上是具有強大潛力和美好前景的。“在未來，這一平臺還有很大的發(fā)展空間。腫瘤微環(huán)境是非常復(fù)雜的，我們可以將疫苗從單一的腫瘤細(xì)胞拓展到腫瘤組織的多種混合細(xì)胞，這或許可以為免疫系統(tǒng)提供含有更豐富抗原的抗原庫，為激活更個體化且更強的免疫應(yīng)答提供可能，進一步改善和提升治療效果。”她說。
未來在臨床轉(zhuǎn)化過程中，激光可能會被發(fā)光二極管(LED)代替，研究人員可能會設(shè)計遠(yuǎn)程控制和可穿戴的貼片LED，進一步提高患者的依從性和臨床醫(yī)生的可操作性。呂巖霖說：“我們甚至可以設(shè)想，未來接種全腫瘤細(xì)胞疫苗的患者在家中就能舒適地接受遠(yuǎn)程醫(yī)療，并借助智能手機進行治療，從而有效地激活免疫反應(yīng)和個性化醫(yī)療的即時操作。”
值得注意的是，研究人員也強調(diào)，這項研究成果仍屬于臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步驗證。
（責(zé)任編輯：華康）
