近日,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)團(tuán)隊(duì)在血液學(xué)領(lǐng)域著名期刊《血液》在線發(fā)表文章,首次揭示轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸(tRNA)假尿苷修飾影響紅細(xì)胞生成的關(guān)鍵機(jī)制,并驗(yàn)證了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路抑制劑能改善環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血(MLASA)患者的紅細(xì)胞生成及貧血癥狀。
假尿苷修飾是細(xì)胞中最常見的核糖核酸(RNA)修飾形式,其異常水平與MLASA、線粒體肌病、乳酸酸中毒等多種疾病密切相關(guān)。不過,假尿苷修飾對紅細(xì)胞生成的具體影響尚未明確,MLASA也缺乏有效治療手段。
研究團(tuán)隊(duì)對一例伴有MLASA患者進(jìn)行相關(guān)基因測序后發(fā)現(xiàn),該患者攜帶假尿苷合成酶PUS1基因突變。通過構(gòu)建攜帶該基因突變的MLASA患者源性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(MLASA-iPSCs)、CRISPR-Cas9原位修復(fù)株,以及建立相應(yīng)的基因突變小鼠模型,研究團(tuán)隊(duì)揭示了MLASA-iPSCs和MLASA小鼠紅細(xì)胞分化異常的關(guān)鍵機(jī)制是線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)合成受損。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),突變體PUS1導(dǎo)致線粒體部分tRNA假尿苷修飾喪失、豐度下降,即使補(bǔ)充與呼吸鏈或血紅素合成相關(guān)的線粒體補(bǔ)充劑也不能有效促進(jìn)紅細(xì)胞分化。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過分析還發(fā)現(xiàn),mTOR信號通路存在大量異;罨。在此基礎(chǔ)上,研究人員使用mTOR抑制劑雷帕霉素促進(jìn)了MLASA-iPSCs的紅細(xì)胞分化,并在小鼠模型中觀察到治療效果。研究團(tuán)隊(duì)在臨床使用雷帕霉素治療也顯著改善了MLASA患者貧血癥狀。
“此工作不僅揭示了線粒體中假尿苷修飾在紅細(xì)胞生成過程中的新角色,而且為治療MLASA和其他可能與線粒體功能障礙相關(guān)的貧血癥提供了新途徑。”該論文共同通訊作者之一、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院主任醫(yī)師施均說。
(責(zé)任編輯:華康)