12月1至3日，在2023年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會(ESMO Asia)上，齊魯制藥以壁報形式報告了1類新藥艾帕洛利單抗(QL1604)單藥治療不可切除或轉移性dMMR/MSI-H實體瘤的單臂、II期關鍵臨床研究最新結果。主要研究者為復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院郭偉劍教授和四川大學華西醫(yī)院畢鋒教授。
艾帕洛利單抗是一種與PD-1結合的高選擇性人源化單克隆抗體。研究結果顯示，艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉移性dMMR/MSI-H實體瘤具有良好的療效，獨立影像評估委員會(IRRC)評估的全人群客觀緩解率(ORR)為45.8%(95%CI， 36.7-55.2)，超過預設主要研究終點。
一、研究背景
DNA錯配修復缺陷(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)是實體瘤的獨特表型[1]。DNA復制過程中，微衛(wèi)星序列最易發(fā)生錯配，需要進行錯配修復，dMMR可導致移碼突變，引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)。dMMR/MSI-H實體瘤對免疫檢查點抑制劑治療反應良好，程序性死亡受體-1(PD-1)或程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑治療dMMR/MSI-H實體瘤具有較高的客觀緩解率(ORR)，并且緩解持續(xù)時間長[2-3]。
艾帕洛利單抗治療晚期實體瘤的I期研究表現出良好的安全性和抗腫瘤活性，在接受艾帕洛利單抗0.3-3 mg/kg Q3W的所有患者中，ORR達到20%[4]。本關鍵研究旨在評估艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉移性dMMR/MSI-H實體瘤的療效和安全性。
二、研究設計和方法
本研究為單臂、II期關鍵臨床研究，納入不可切除或轉移性經組織病理學或細胞學確認的dMMR/MSI-H實體瘤患者，接受艾帕洛利單抗單藥治療，給藥方案為200mg固定劑量(如果受試者體重<40kg，給藥劑量為3mg/kg)，靜脈滴注，每3周給藥1次�；颊呓邮馨谅謇麊慰怪委熤敝良膊∵M展、出現不可耐受的毒性、開始新的抗腫瘤治療、死亡、撤回知情同意等原因，最長治療時間不超過2年。治療結束后，對患者進行生存隨訪。研究的主要終點為IRRC根據實體腫瘤療效評價標準(1.1版)評估的ORR。研究設計如下圖所示。
三、研究結果
從2020年6月至2023年1月，研究共納入120例dMMR/MSI-H實體瘤患者，其中結直腸癌患者80例(66.7%)，胃癌患者18例(15.0%)，其它實體瘤患者22例(18.3%);97.5%的患者在入組時疾病分期為IV期，中位治療線數為2.0(范圍，0–6)。
在療效方面，截至2023年7月20日，中位隨訪時間為13.6個月，有11例患者達到完全緩解(CR)，44例患者達到部分緩解(PR)，ORR為45.8%(95% CI: 36.7%–55.2%)，疾病控制率(DCR)為77.5%(95% CI: 69.0%–84.6%)。在結直腸癌患者中，ORR和DCR分別為42.5%(95% CI: 31.5%–54.1%)和77.5%(95% CI: 31.5%–54.1%)。中位緩解持續(xù)時間(DoR)尚未達到，6個月和12個月DoR率分別為100%和97.4%;中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)未達到。緩解患者的靶病灶最佳變化情況如下圖所示。
四、小結
艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉移性dMMR/MSI-H實體瘤具有良好的療效和安全性。齊魯制藥艾帕洛利單抗上市申請已于今年9月獲得CDE受理。
參考文獻：
1. Bhamidipati D, Subbiah V. Tumor-agnostic drug development in dMMR/MSI-H solid tumors. Trends Cancer. 2023;9(10):828-839. 2. Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20. 3. Li J, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021;14(1):95. 4. Huang Z, et al. A first-in-human, open-label, dose-escalation and dose-expansion phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics, and antitumor activity of QL1604, a humanized anti-PD-1 mAb, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1258573.
（責任編輯：華康）
